امروز : چهارشنبه 30 آبان 1397 Rss | صفحه اصلی دانشکده
14 دی 1395

سمينار هفتگي دانشجويان دكتري گروه بيوشيمي

سمينار هفتگي دانشجويان دكتري گروه بيوشيمي با سخنراني فهيمه زماني گرمسيري و مولود باقريه به راهنمايي آقاي دكتر مشكاني راس ساعت 12- 10 روز يكشنبه مورخ 19/10/95 در محل تالار دكتر ملك نيا برگزار ميگردد. از عموم علاقمندان براي شركت در جلسه سخنراني دعوت به عمل مي آيد. حضور كليه دانشجويان تحصيلات تكميلي گروه بيوشيمي در سمينارهاي هفتگي دانشجويان الزامي است. خلاصه سمينارهاي مربوطه به شرح ذيل مي باشد: بسمه تعالی دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده پزشکی- گروه بیوشیمی بالینی خلاصه سمینار دانشجویی- مقطع دکتری تخصصی بیوشیمی بالینی عنوان : Metainflammation in the pathogenesis of  type 2 diabetes   ارائه دهنده : فهیمه زمانی                                                                         ورودي: بهمن 94      امضا استاد راهنما:                                                            استاد راهنما : دکتر مشکانی مقدمه     بیماری دیابت نوع­ 2 اختلالی است که به دلیل مقاومت به انسولین و اختلال در ترشح انسولین از سلول­های β پانکراس ایجاد می شود(1). شیوع دیابت در جهان در سال 2013، 382 ميليون نفر بوده و پیش­بینی شده­است که تا سال 2035، به 592 میلیون نفر افزایش­ یابد(2).     نقص در عملکرد سلول­های β پانکراس و مقاومت به انسولین دو مشخصه اصلی در دیابت نوع 2 می­باشند. برخی از مکانیسم­های مولکولی زمینه­ساز مقاومت به انسولین و نقص در عملکرد سلول­های β پانکراس عبارتند از: FFA[1]،ER[2]  استرس، لیپید/گلوکز توکسیسیتی، نقص تنظیمی آدیپوکاین­ها، اختلال در عملکرد متابولیت­­ها و همچنین ایجاد التهاب است(3). راه اندازی مسیر­های التهابی باعث تشدید این اختلالات شده که در ادامه به آنها اشاره خواهدشد.     التهاب متابولیکی (Metainflammation[3] ) در درجه اول توسط متابولیت­های ­مازاد و بار­اضافی­ مواد­غذایی ایجاد می­شود. بار ­زیادی­ متابولیک­ها، ­استرس ­اکسیداتیو و التهاب را به راه ­می­اندازد که منجر به نقص در عملکرد سلول­هاي  βپانکراس و مقاومت به انسولین سیستمیک می­شود. در حقیقت التهاب­ متابولیکی نقص در عملکرد سیستم ایمنی است که با افزایش بی­رویه فعالیت سلول­های ایمنی ایجاد می شود(4).Metainflammation  در بافت­های اصلی پاسخ­دهنده به انسولین منجر به اختلال در مسیر­های سیگنالینگ انسولین و در نتيجه مقاومت به انسولین شده که اين مسئله در ادامه باعث ایجاد عوارض ناشی از دیابت نوع 2 می­شود.     بيماري دیابت نوع 2 با بهم خوردگي همئوستاز سلول­های ایمنی همراه بوده که در این اختلال مونوسیت­ها افزایش­یافته و به ماکروفاژ تبدیل می­شوند. دو فنوتیپ اصلی ماکروفاژ شناخته شده است که شامل: ماکروفاژهای کلاسیک (M1) و ماکروفاژهای آلترناتیو  (M2)می­باشند. سایتوکین­های T­helper­ 1 مثل اینترفرون­γ و محصولات ميكروبي مانند لیپوپلی ساکاریدها تولید ماکروفاژها را در جهت ماکروفاژهای کلاسیک M1 سوق می­دهند. ماکروفاژهای M1 سیتوکین­های پیش­التهابی مانند TNF-α[4]، اينترفرون γ و آنزیم نیتریک­اکسید­سنتاز را ترشح می­کند. ماکروفاژهای آلترنیتیو (M2) نیز توسط سیتوکین­های2  ­ T­helper­مانند اینترلوکین  IL-4و IL-13 ایجاد شده و تولید آرژیناز و سیتوکین­های ضد التهابی مثلIL-10  را برعهده دارند(3). 1-    بافت چربی     التهاب مزمن ایجاد شده از بافت چربی نقش مهمی در پیشرفت مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2 دارد. هنگام چاقی، سلول­های چربی هایپر­تروف کموکاین­هایی مانند MCP-1[5] را تولید کرده و باعث فراخوانی سلول­های ایمنی ازجمله مونوسیت­ها می­شوند. اين فرايند تولید واسطه­گرهای پیش­التهابی مانندTNF-α ,IL-1β  و  IL-6 را افزایش ­داده که درنهایت باعث افزایش لیپولیز و کاهش آدیپوژنز در بافت چربی می­شود(5).   2-   بافت ماهیچه اسکلتی      پاسخ­های التهابی ماهیچه از طریق­های مختلفی فعال می­شوند. اندوتوکسین­ها، ER  استرس و اسیدهای چرب از مسیر­های مختلفی باعث افزایش بيان و فعاليت فاکتور رونویسیNF-κB[6] شده که منجر به ترشح کموکاین­های التهابی از ماهیچه و فراخوانی مونوسیت­ها و نوتروفیل­ها می­شود. این فیلتراسیون سلول­های ایمنی از گردش خون به بافت ماهیچه باعث تولید سایتوکین­های التهابی از این سلول­ها شده و اثرات التهابی بیشتری متحمل بافت ماهیچه می شود که مقاومت به انسولین را به دنبال دارد(5). 3-  بافت کبد     بافت کبد سلول­های ایمنی ذاتی مختلفی دارد که سلول­های کوپفر اصلی ترین این سلول­ها هستند. در شرایط بار­زیادی متابولیت­ها و رژیم غذایی پر چرب، سلول­های کوپفر افزایش یافته و همانند بافت چربی، سوئیچ در جهت تولید ماکروفاژهای M1 و در پي آن افزايش ترشح سایتوکین­های التهابی مانند TNF-α  اتفاق مي افتد. در کبد  TNF-αفاکتور اصلی برای پیشرفت مقاومت به انسولین می­باشد(3). 4-   بافت پانکراس     التهاب در بافت پانکراس از یک طرف توسط سلول­های β­پانکراس و از طرف دیگر ناشی از فعالیت ماکروفاژها است. FFA و اندوتوکسین­ها به TLR[7] متصل می­شوند و NF-κB  را فعال کرده که با همکاری NLRP3[8]، IL-1β ترشح می­شود. افزایش گلوکز نیز از طریق تولید ROS[9] و ER استرس باعث فعال شدن NLRP3 می شود. IL-1β  فاکتور اصلی التهاب است که باعث فراخوانی سلول­های ایمنی شده و در آپوپتوز سلول­های-  β­پانکراس نقش دارد(6).   شکل1-مکانیزم مولکولی التهاب پانکراس عوارض دیابت نوع 2     عوارض دیابت را می­توان به دو دسته میکرو و ماکرووسکولار تقسیم­ کرد. از عوارض میکرووسکولار می­توان به نوروپاتی، نفروپاتی و رتینوپاتی اشاره کرد(7) 1- نوروپاتی دیابتی اصلی ترین عارضه میکرووسکولار نوروپاتی دیابتی است که شیوع 50 تا 60 درصدی در میان بیماران دیابتی دارد. در نوروپاتی دیابتی چندین مسیر نقش دارند. رابطه متقابل اکسیداتیو استرس با التهاب و فعالسازی NF-κB از مهم ترین دلایل می­باشد. همچنین مسیرهای پلی اول، پروتئین کینازC، MAP کیناز و افزایش AGE[10]نیز نقش دارند(2). شکل 2-رابطه متقابل بین اکسیداتیو استرس و التهاب 2- رتینوپاتی دیابتی رتینوپاتی دیابتی در میان بیماران دیابتی شیوع 40 درصدی دارد. این عارضه به عنوان بیماری التهابی خفیف و مزمن شبکیه معرفی شده­است. رتینوپاتی دیابتی یک بیماری عروقی است که با افزایش فاکتورهای پروآنژیوژنیک مانندVEGF[11]  و نشت مویرگی همراه است. در رتینوپاتی دیابتی سیگنال­های افزایش گلوکز به وسیله میگروگلیاها گرفته می­شود. افزایش نشت باعث فعالیت میکروگلیاها و تولید ماتریکس متالوپروتئاز، TNF-α، NOS[12]، IL-1β می­شود که درنهایت باعث آپوپتوز سلول­های اندوتلیال عروقی و تخریب غشای پایه مویرگی و نوروتوکسیستی می­شود(8).       3- نفروپاتی دیابتی نفروپاتی دیابتی باعث اختلال در ساختار و عملکرد کلیه می­شود. در نفروپاتی دیابتی افزایش ICAM-1[13] به عنوان لیگاندی برای مونوسیت­ها می­باشد و افزایش MCP-1 موجب فیلتراسیون ماکروفاژها به فضای بینابینی توبولی و تولید سیتوکین­های التهابی می­شود(9). سیتوکین­های التهابی موجب افزایش فیبرونکتین، فراخوانی ماکروفاژها و مونوسیت­ها و افزایش نفوذپذیری اندوتلیال و ... می­شوند(10). شکل3-حلقه تشدیدی التهاب در نفروپاتی دیابتی استراتژی­های درمانی در نتیجه اختلالات ناشی از  مسیرهای التهابی، هدف قرار دادن مسیرهای التهابی برای درمان دیابت می تواند یک استراتژی درمانی برای بيماري ديابت نوع 2 در آینده باشد. در حال حاضر بسیاری از ترکیبات مسدود کننده مسیر التهاب در دست بررسی بوده که شاید اين تركيبات مسیر تازه­ای برای درمان عوارض دیابت در آينده بگشايند.   نتیجه گیری مسیرهای التهابی در پاتوژنز و همچنین در شروع و پیشرفت عوارض ناشی از بیماری دیابت نقش دارند. هدف قرار دادن التهاب یک استراتژی مبتنی بر مکانیسم­های مولکولی در زمینه دیابت است و ممکن است حلقه گمشده در پیدا کردن یک درمان مناسب برای دیابت باشد.     1.                       Eguchi K, Manabe I. Macrophages and islet inflammation in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2013;15(s3):152-8. 2.                      Sandireddy R, Yerra VG, Areti A, Komirishetty P, Kumar A. Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy: futuristic strategies based on these targets. International journal of endocrinology. 2014;2014. 3.                      Meshkani R, Vakili S. Tissue resident macrophages: Key players in the pathogenesis of type 2 diabetes and its complications. Clinica Chimica Acta. 2016;462:77-89     4.                       Pantham P, Aye I, Powell T. Inflammation in maternal obesity and gestational diabetes mellitus. Placenta. 2015;36(7):709-15. 5.                       Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature reviews Molecular cell biology. 2008;9(5):367-77. 6.                        Khodabandehloo H, Gorgani-Firuzjaee S, Panahi G, Meshkani R. Molecular and cellular mechanisms linking inflammation to insulin resistance and β-cell dysfunction. Translational Research. 2016;167(1):228-56. 7.                        Semeraro F, Cancarini A, Rezzola S, Romano M, Costagliola C. Diabetic retinopathy: vascular and inflammatory disease. Journal of diabetes research. 2015;2015. 8.                        Grigsby JG, Cardona SM, Pouw CE, Muniz A, Mendiola AS, Tsin AT, et al. The role of microglia in diabetic retinopathy. Journal of ophthalmology. 2014;2014. 9.                        Lim AK, Tesch GH. Inflammation in diabetic nephropathy. Mediators of inflammation. 2012;2012. 10.                    Duran-Salgado MB, Rubio-Guerra AF. Diabetic nephropathy and inflammation. World J Diabetes. 2014;5(3):393-8.     [1] -Free Fatty Acid [2] -Endoplasmic Reticulum [3] -Metabolic Inflammation [4] -Tumor Necrosis Factor-alpha [5] -Monocyte Chemoattractant Protein 1 [6] -Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells [7] - Toll-like receptors [8] - NLR Pyrin domains-containing protein-3 [9] - Reactive Oxygen Species [10] - Advanced glycation end products [11] - vascular endothelial growth factor [12] - Nitric oxide synthases [13] - intercellular adhesion molecules   بسمه تعالي دانشگاه علوم پزشكي تهران- گروه بيوشيمي باليني خلاصه سمينار دانشجويي Epigenetics in non-alcoholic fatty liver disease   مقطع تحصيلي: دکتری                                                               ورودي: بهمن 1394 استاد راهنما: آقاي دكتر مشكاني                                        امضا استاد راهنما ارائه دهنده: مولود باقريه                                                  زمان ارائه: 19/10/1395 1- بیماری کبد چرب غیر الکلی کبد چرب غیرالکلی (NAFLD[1]) یکی از علل کبد چرب می­باشد. این بیماری زمانی رخ می‌دهد که کبد در شکستن چربی­ها دچار مشکل می‌شود و چربی در بافت‌ کبد تجمع می­یابد (استئاتوز). این بیماری با مصرف الکل مرتبط نبوده و شایع­ترین بیماری مزمن کبدی در کشورهای توسعه یافته است که درصورت عدم درمان می­تواند به سیروز کبدی منجر شود. این بيماري شامل طيفي از وضعيت‌ها است و مي‌تواند مراحل مختلفي داشته باشد (1). 2- اپی ژنتیک اپي ژنتيك اشاره به تغييرات ژنتيكي در هنگام بيان ژن دارد. اين تغييرات كه حاصل تغيير در فنوتيپ اما بدون تغيير در ژنوتيپ، است مي­تواند به طور معمول و طبيعي رخ دهد. اين تغييرات هم چنين مي­توانند تحت تاثير فاكتورهاي متعددي مانند سن ، محيط ، روش زندگي و بيماري رخ دهد. مهمترين تغييرات اپي ‌ژنتيک شامل تغيير در متيلاسيون DNA، تغييرات پس از ترجمه هيستون ‌ها، و الگوي ميکرو RNAها بوده که تماماً با فنوتیپ مرتبط مي­‌باشند. (2). 3- اپی ژنتیک در بیماری کبد چرب غیر الکلی بسياري از مسيرهاي مختلف سلولي سهيم در فنوتيپ کبد چرب توسط مکانيسم‌ هاي اپي ‌ژنتيکي تحت تاثير قرار مي­گيرند (3). 1-3- الگوی متیلاسیون DNA در بیماری کبد چرب متیلاسیون DNA با اضافه شدن گروه متیل به سیتوزین ایجاد می­شود (2). این فرایند در کبد تحت تاثیر سه عامل است که شامل موارد زیر می­باشد: 1-1-3- متابولیسم ترکیبات یک کربنه مطالعات اخیر بطور فزاینده ای نشان داده است که رژیم غذایی به عنوان یک فاکتور زیست محیطی می تواند بطور پایدار بر وضعیت فعالیت ژن­ها برای مثال از طریق تغییرات شیمیایی (متیلاسیون) در نوکلئوتیدهای DNA تأثیر گذارد. مطالعات نشان می­دهد که اختلال در متابولیسم ترکیبات یک کربنه که به رژیم های با کمبود مواد مغذی دهنده گروه متیل مرتبط می­باشد با کاهش متیلاسیون DNA کبد می­تواند موجب اختلال متابولیسم در این بافت شده و درنهایت منجر به کبد چرب شود (4). 2-1-3- آنزیم های متیله کننده DNA سه ایزوفرم از DNA متیلازها فرایند متیلاسیون DNA را کاتالیز می­کنند که شامل [2]DNMT1 ,DNMT3A و DNMT3B. مطالعات نشان می­دهد که دو آنزیم اخیر در روند بیماری کبد چرب نقش مهمتری دارند (5). 3-1-3- متیلاسیون ژن­های مرتبط با میتوکندری نسبت DNA متیله شده به DNA غیر متیله در پروموتور ژن­هایMT-ND[3] و PGC1-α[4] در بیماری کبد چرب تغییر می­کنند. این تغییرات باعث عملکرد ناقص میتوکندری شده که در نهایت تولید رادیکال­های آزاد اکسیژن افزایش می­یابد و موجب پیشرفت بیماری می­شود (4). 2-3- اصلاحات هیستونی هیستون ها به عنوان واحدهای تشکیل دهنده ی ساختار نوکلیوزوم نقش بسیار مهمی در شکل گیری ساختمان کروماتین و در نتیجه در تنظیم بیان ژن دارند. دم­های هیستونی می توانند دچار تغییرات پس از ترجمه مانند استیلاسیون، متیلاسیون، فسفریلاسیون و اوبیکوییتیناسیون شوند (6). از میان اصلاحات ذکر شده استیلاسیون هیستون­ها در روند بیماری کبد چرب غیر الکلی نقش مهمتری داشته که دو گروه از آنزیم­ها این فرایند را کنترل می­کنند . 1-2-3- استیلاسیون هیستون­ها فعالیت P300 القاشده توسط هایپرگلایسمیا، فعالیت فاکتور رونویسی ChREBP[5] را افزایش می­دهد، همچنین با استیلاسون پروتئین­های هیستونی و غیر هیستونی بیان ژن­های لیپوژنیک را افزایش داده و در مجموع باعث پیشرفت بیماری کبد چرب می­شود (7). 2-2-3- داستیلاسیون هیستون­ها سیرتوئین­ها عضوی از خانواده هیستون داستیلازها می­باشند که با کوفاکتور NAD واکنش داستیلاسیون پروتئین­های هیستونی و غیرهیستونی را کاتالیز می­کنند (6). [6]SIRT1 محافظت کننده بالقوه از شرایط پاتولوژیک می­باشد. این آنزیم با مهار NF-κB باعث کاهش پاسخ­های التهابی می­شود. این آنزیم همچنین بیوژنز میتوکندری را افزایش می­دهد (8). SIRT3 یک آنزیم میتوکندریایی می­باشد که متابولیسم میتوکندری را در شرایط استرس اکسیداتیو تنظیم می­کند. مطالعات نشان می­دهد که کمبود این آنزیم باعث مقاومت به انسولین، هایپرلیپیدمی و تجمع چربی در کبد می­شود. 3-3- میکرو RNA­ها در کبد چرب غیرالکلی ميکرو ريبونوکلئيک اسيدها (ميکرو RNAها)، ريبونوکلئيک اسيدهاي غيرکدکننده اي هستند که از نظر تکاملي محافظت شده هستند و داراي طولي برابر 25-18 نوکلئوتيد مي­باشند. ميکرو RNAها بيان ژن ها را پس از رونويسي از طريق تجزيه mRNA يا مهار ترجمه آن، کنترل مي­کنند. پروفایل نابجا از ميکرو RNAها می­توانند روند بیماری کبد چرب غیرالکلی را تسریع کنند. مهمترین ميکرو RNA هایی که در روند بیماری کبد چری غیرالکلی نقش دارند شامل MiR-122, MiR-33, و MiR-34a می باشند (6). 1-3-3- MiR-122 یکی از ميکروRNAهای گزارش شده در ارتباط با متابولیسم لیپید MiR-122 می­باشد. MiR-122 فراوانترین ميکروRNA در کبد انسان بالغ می­باشد. مهار این ميکروRNA باعث کاهش کلسترول پلاسما می­شود (9). 2-3-3- MiR-33 شامل دو نوع MiR-33a و MiR-33b می­باشد. هردو ميکرو RNA تنظیم کننده­های کلیدی بیوسنتز کلسترول و اسیدچرب در کبد می­باشند (3). 3-3-3- MiR-34a در افراد با بیماری کبد چرب غیرالکلی بیان این ميکرو RNA افزایش می­یابد. این ميکرو RNA با مهار SIRT1 موجب تشدید بیماری می­شود (1). 4- نتیجه گیری در طول دو دهه گذشته تغییرات اپی ژنتیک در DNA و هیستون به عنوان عوامل مهم ابتلا به بیماری های رایج از جمله کبد چرب غیر الکلی بررسی شده است. از آنجا که تغییرات اپی ژنتیک می­توانند سراسر ژنوم را تحت تاثیر قرار دهند و به شدت توسط عوامل زیست محیطی تحت تاثیر قرارمی­گیرند مهم است که بدانیم، چگونه اپی ژنوم می تواند در کبد تغییر یافته و این که آیا می­توان از الگوهای اپی ژنتیک برای جلوگیری از NAFLD و توسعه این عارضه به سیروز استفاده کرد. 5- منابع 1-.        Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. Jama. 2015 Jun 09;313(22):2263-73. PubMed PMID: 26057287. Epub 2015/06/10. eng.   2-         Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics. 2006;1(2):76-80.   3-.        Gallego-Duran R, Romero-Gomez M. Epigenetic mechanisms in non-alcoholic fatty liver disease: An emerging field. World journal of hepatology. 2015 Oct 28;7(24):2497-502. PubMed PMID: 26523202. Pubmed Central PMCID: PMC4621463. Epub 2015/11/03. eng.   4-.        Lee J, Kim Y, Friso S, Choi SW. Epigenetics in non-alcoholic fatty liver disease. Molecular aspects of medicine. 2016 Nov 23. PubMed PMID: 27889327. Epub 2016/11/28. eng.   5-.        Pogribny IP, Tryndyak VP, Bagnyukova TV, Melnyk S, Montgomery B, Ross SA, et al. Hepatic epigenetic phenotype predetermines individual susceptibility to hepatic steatosis in mice fed a lipogenic methyl-deficient diet. Journal of hepatology. 2009 Jul;51(1):176-86. PubMed PMID: 19450891. Pubmed Central PMCID: PMC2773516. Epub 2009/05/20. eng.   6-.        Sun C, Fan JG, Qiao L. Potential epigenetic mechanism in non-alcoholic Fatty liver disease. International journal of molecular sciences. 2015 Mar 05;16(3):5161-79. PubMed PMID: 25751727. Pubmed Central PMCID: PMC4394469. Epub 2015/03/10. eng.   7-.        Tian Y, Wong VW-S, Chan HL-Y, Cheng AS-L. Epigenetic regulation of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. Seminars in Cancer Biology. 2013 12//;23(6, Part B):471-82.   8-.        Wu T, Liu YH, Fu YC, Liu XM, Zhou XH. Direct evidence of sirtuin downregulation in the liver of non-alcoholic fatty liver disease patients. Annals of clinical and laboratory science. 2014 Fall;44(4):410-8. PubMed PMID: 25361925. Epub 2014/11/02. eng.   9-.        Liu XL, Cao HX, Fan JG. MicroRNAs as biomarkers and regulators of nonalcoholic fatty liver disease. Journal of digestive diseases. 2016 Sep 15. PubMed PMID: 27628945. Epub 2016/09/16. eng.     1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease 1) DNA methyltransferase 2) Mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 3) PPARg coactivator 1 alpha 1) Carbohydrateresponsive element-binding protein 2) Silent information regulator 2 proteins  


منبع:پورتال دانشکده

نظرات
5/5 0 0 0